大量蛋白質對于治療疾病至關重要，然而要將其制成口服藥，幾十年來一直難以取得突破。這些蛋白質的給藥途徑一般是注射，對患者來說很不方便。據《自然·化學生物學》雜志28日報道，瑞士洛桑聯邦理工學院科學家在藥物開發方面取得了一個重要里程碑，為一類新的口服藥物打開了大門，解決了制藥業長期存在的一大挑戰。
研究人員表示，有許多疾病靶點已經確定，但無法開發出具有穩定性的靶向治療藥物。環肽是一種多功能分子，以其高親和力和特異性而聞名，擅長與靶點蛋白表面結合。但開發環肽作為口服藥物十分困難，因為它們存在被胃腸道迅速消化或吸收不良等問題，極大地限制了其應用。
此次研究重點是環肽，目標是凝血酶。凝血酶是關鍵的疾病靶標，在血液凝固中發揮核心作用。為了產生能夠靶向凝血酶且足夠穩定的環肽，研究人員開發了一種兩步合成策略，以合成大量具有硫醚鍵的環肽，提高了這些環肽在口服時的代謝穩定性。
新方法包括兩個步驟，在同一個反應容器中進行，被稱為“兩步一鍋法”。第一步是合成線性肽，然后經過化學過程形成環狀結構，即“環化”；第二步，環化的多肽要經歷?；?，這是一個將羧酸附著在其上的過程，進一步使分子結構多樣化。
使用該方法，研究人員生成了一個包含8448個環肽的綜合庫，平均分子質量約為650道爾頓（Da)，僅略高于建議口服小分子的最大限制500Da。
在大鼠身上測試時，口服肽藥物生物利用度高達18%，這意味著當口服環肽藥物時，18%的環肽藥物成功地進入血液并起到治療作用。口服環肽通常的生物利用度低于2%，18%意味著實質性進步。
研究團隊將環肽變成了口服給藥，為治療一系列疾病開辟了可能性。該方法還可以改造成針對更廣泛的蛋白質，有望為醫療領域帶來前所未有的突破。
