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根據(jù)發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的一項研究，美國西北大學(xué)醫(yī)學(xué)研究人員使用獨特的高通量方法，解決了具有挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)設(shè)計難題。這種方法可促進新療法和生物技術(shù)工具的開發(fā)。
研究的資深作者、西北大學(xué)藥理學(xué)助理教授加布里爾·羅克林博士稱，設(shè)計ɑββɑ蛋白質(zhì)的經(jīng)驗教訓(xùn)對于任何計算蛋白質(zhì)設(shè)計工作都很重要，包括設(shè)計新的治療方法。
蛋白質(zhì)折疊是一種重要的細胞過程，使蛋白質(zhì)能夠正常運作并避免導(dǎo)致疾病。在實驗室中計算設(shè)計新蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的一個主要挑戰(zhàn)是，大多數(shù)設(shè)計的蛋白質(zhì)在測試時都無法折疊成其設(shè)計的結(jié)構(gòu)。
在之前的工作中，羅克林團隊發(fā)現(xiàn)ɑββɑ折疊盡管結(jié)構(gòu)簡單，但設(shè)計起來異常具有挑戰(zhàn)性，最好的設(shè)計只有2%的成功率。為了解決這個問題，研究團隊測試了數(shù)千種新的ɑββɑ設(shè)計，并使用機器學(xué)習(xí)來檢查穩(wěn)定和不穩(wěn)定設(shè)計的屬性。
羅克林表示，ɑββɑ蛋白質(zhì)有一個非常簡單的折疊，看起來像字母“M”。這種結(jié)構(gòu)比大多數(shù)天然存在的蛋白質(zhì)簡單得多，這使其成為理解和改進蛋白質(zhì)設(shè)計的良好試驗物。
在新研究中，研究人員設(shè)計了超過10000種新的ɑββɑ蛋白，并通過專門的高通量實驗發(fā)現(xiàn)其中超過1/3折疊成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。研究人員還能夠確定穩(wěn)定ɑββɑ蛋白質(zhì)的生物物理特性，比較不同的蛋白質(zhì)設(shè)計方法。
羅克林稱：“通過更改我們的設(shè)計協(xié)議，我們將設(shè)計成功率從2%提高到30%以上。這闡明了設(shè)計ɑββɑ蛋白質(zhì)的更好方法，也幫助我們了解是什么使它們更穩(wěn)定或更不穩(wěn)定。”
目前的方法適用于任何計算蛋白質(zhì)設(shè)計工作。此外，ɑββɑ蛋白也有可能通過修飾其表面而發(fā)展成治療藥物，以便它們可與治療靶點結(jié)合。
研究人員表示，通過將“M”的兩端連接在一起形成一個環(huán)，這些蛋白質(zhì)可變得更加穩(wěn)定，這可能是設(shè)計新療法的一個令人興奮的策略。
來源：科技日報
